il weblog di Salvatore Romano

Immunoterapia del melanoma

Vi è un gran parlare di vaccino per il melanoma ma la maggior parte delle persone che mi scrivono pensa al vaccino come ad una terapia preventiva dello stesso tipo di quella che si fa ad esempio contro l'influenza oppure contro il tetano.
Cerchiamo di fare chiarezza. Quando parliamo di vaccini anti-cancro non ci riferiamo a vaccinazioni di profilassi (cioè di prevenzione) ma a terapia mediante anticorpi specifici confezionati su misura contro la malattia in stadio avanzato.
Molte volte ho sottolineato la peculiare dipendenza di quella che io chiamo "malattia da melanoma" dalle condizioni immunitarie del paziente. Il rapporto immunità-cancro è da tempo studiato come una delle chiavi possibili (secondo me la più attuabile e concreta) per la soluzione vincente della battaglia contro i tumori. La strada dell'immunoterapia dei tumori è iniziata da circa un trentennio con le prime ricerche sulla possibilità di potenziare in generale le difese immunitarie contro le cellule tumorali. In effetti è quello che il sistema immunitario del nostro organismo fa quotidianamente, notte e giorno, senza che noi ce ne accorgiamo.
Ogni cellula ha sulla sua membrana esterna delle "bandierine" di riconoscimento (chiedo scusa se uso una terminologia non propriamente scientifica, tuttavia indispensabile per rendere comprensibile un discorso difficile destinato a lettori che non hanno la laurea in Medicina). Questi segnali di lettura sono gli antigeni di superficie che consentono alle "sentinelle" del sistema immunitario di riconoscere le cellule che appartengono al proprio corpo (self) da quelle estranee oppure da quelle diventate estranee perchè gravemente alterate (non self). Se il nostro sistema immunitario riconosce una cellula estranea, la attacca coi propri mezzi per distruggerla ed eliminarla. Le cellule tumorali sono attaccate da apposite sentinelle chiamate natural killer (NK); si ritiene che nel corso della vita ciascuno di noi possa sviluppare almeno 4 o 5 tumori, ma che non se ne ammali grazie all'efficacia della sorveglianza dei suoi NK.
Il melanoma è prioritariamente da tempo al centro degli studi sul rapporto immunità-cancro. Inizialmente si cominciò a trattare i pazienti stimolando in modo empirico il loro sistema immunitario con le più svariate sostanze, anche se le migliori risposte si dimostrarono quasi esclusivamente con l'impiego del BCG (il bacillo di Calmette e Guerin per la tubercolosi). In un mio lavoro scientifico pubblicato nel lontano 1976, pur evidenziando che indubbiamente il BCG qualche vantaggio in termini di sopravvivenza lo desse e lo continui a dare, scrivevo che l'immunoterapia aspecifica del melanoma rimane sub judice, variando nelle impostazioni e nelle risposte in misura troppo aleatoria, tanto che "ogni paziente trattato con BCG costituisce un modello d'indagine e di sperimentazione difficilmente confrontabile con gli altri".
Sicuramente un enorme passo avanti si verificò con la sperimentazione terapeutica dell'interferone (interferon alfa-2b ricombinante), il quale è in grado di stimolare i NK, stimolare i linfociti T infiltranti il tumore e soprattutto stimolare da parte della cellula tumorale la produzione di antigeni di istocompatibilità, "le bandierine" di riconoscimento. Sono stati provati molti protocolli terapeutici a riguardo, ma i migliori risultati si apprezzano somministrando dosaggi medio-bassi a dosi refratte (3 milioni di U.I/die per 3 volte la settimana) per via sottocutanea. Volutamente sottolineo la preferenza della via sottocutanea, possibilmente perilesionale, cioè nell'area ove si era sviluppato il melanoma, via sulla quale ho discusso molte volte con i miei Colleghi. (Ad es. quando presentai nel 1986 alcuni risultati di immunoterapia aspecifica con TP1 in occasione del workshop di Leningrado sulla Timostimolina, una sostanza che agisce per certi versi in modo molto simile a quello dell'interferone, sostenni fortemente la necessità di portare lo stimolo proprio nel sottocute laddove c'è la massima concentrazione di helper-linfociti). Tuttavia la vera novità nell'immunoterapia del melanoma doveva arrivare con l'introduzione dell'interleuchina-2 (IL-2), mai usata da sola, ma in associazione con l'interferone, ed eventualmente usata anche a sostegno di un ciclo di chemioterapia CVD (cisplatino, vindesina, dacarbazina). Personalmente ritengo che questa strategia terapeutica riceva un ulteriore potenziamento dall'impiego contemporaneo del tamoxifene; tuttavia devo riferire che molti studi non hanno evidenziato il medesimo vantaggio terapeutico da me osservato col tamoxifene.
Intanto negli anni 80 si perfezionavano gli studi sugli antigeni di superficie specifici delle cellule tumorali, cioè quelle "bandierine" peculiari della cellula tumorale. A questo riguardo il sistema immunitario produce degli speciali linfociti T (TIL) che infiltrano la massa tumorale e distruggono le cellule maligne con la loro attività citotossica. Per poter attaccare le cellule di un tumore, i TIL devono ovviamente prima riconoscerne le specifiche "bandierine", (che per le cellule neoplastiche sono degli antigeni maggiori di istocompatibilità di tipo I - HLA). Anche per il melanoma sono stati individuati svariati antigeni di superficie riconoscibili dai TIL. Inizialmente furono individuate 3 classi di antigeni, di cui la prima estremamente importante perchè specifica per il melanoma, mentre quelli della seconda classe sono comuni anche a tumori embriologicamente vicini al melanoma come glioblastomi e astrocitomi, e quelli della terza classe riscontrabili anche nei melanociti sani. Col perfezionamento dell'impiego degli anticorpi monoclonali (che consentono di individuare gli antigeni non già dal sangue del paziente ma sperimentalmente immunizzando animali con estratti di melanoma umano) sono stati identificati molti altri antigeni quali svariati peptidi (MAGE-1, MAGE-3, MART-1/Melan-A, gp100, TIROSINASI, CDK4). L'impiego di queste sostanze ha aperto la strada verso l'immunoterapia specifica del melanoma, il cosidetto "vaccino". Il vaccino consiste appunto nel somministrare l'antigene neoplastico al fine di stimolare una risposta efficace da parte del paziente contro il melanoma; per far ciò l'antigene può essere somministrato sotto forma di cellule irradiate di melanoma, oppure sotto forma di proteina intera o di singolo peptide. Innanzitutto occorre che le cellule tumorali del paziente abbiano lo stesso antigene che si intende utilizzare nel vaccino e che esprimano la molecola del complesso maggiore di istocompatibilità riconosciuta dai TIL in associazione a quel dato antigene; infine occorre che il sistema immunitario T cellulare del paziente funzioni e risponda agli antigeni del vaccino (pertanto può accadere che un centro non possa reclutare un paziente perchè non esprime lo stesso antigene che quel centro sta utilizzando per il vaccino). Pioniere di questa ricerche fu alla fine degli anni 80 Rosemberg, al quale - secondo me - tutti dobbiamo moltissimo. Oggi molti centri nel mondo ed in Italia seguono ricerche sperimentali sull'immunoterapia specifica del melanoma, spesso impiegando antigeni e strategie diverse.

 

Le ragioni di una crescita .... strepitosa

Che il melanoma maligno della cute sia in forte aumento in tutto il mondo occidentale è ormai un dato certo e consolidato, confermato da tutte le osservazioni epidemiologiche svolte negli ultimi anni. E' cresciuta sostanzialmente la morbilità da melanoma (vale a dire il numero di diagnosi di nuovi casi/anno) mentre la mortalità è rimasta invariata in alcune statistiche, calata in altre. In altre parole, oggi ci si ammala di più ma si muore di meno per melanoma. Perché?
L'impennata delle diagnosi cliniche è sicuramente dovuta a ragioni contingenti legate soprattutto al fatto che la gente, anche il contadino meno istruito, quando si scopre qualcosa di anomalo sulla propria cute va a farsi visitare dal medico evitando di incorrere nelle superficiali trascuranze di un tempo. Ma le diagnosi aumentano in modo assoluto perché l'esposizione solare imprudente e scriteriata degli ultimi decenni sta presentando il conto. Infatti esiste una vera e propria memoria del danno cutaneo da foto-invecchiamento, con sommazione nel tempo di tutti i cataboliti e radicali tossici indotti dai raggi ultravioletti sulle cellule del nostro corpo, fino alla comparsa del danno irreparabile e conclamato. Il meccanismo, alquanto articolato e complesso, del danno cellulare è stato da me sintetizzato nel post intitolato "storia naturale dei tumori" al quale invio per un eventuale approfondimento. Fino alla metà degli anni 90 non esisteva di fatto la cultura della protezione solare. In modo particolare le donne usavano addirittura fabbricarsi in casa i loro superabbronzanti (tanning intensificators) nell'assurda gara di riuscire ad avere il colore della pelle più scuro di quello dell'amica del cuore o della vicina di casa nel più breve tempo possibile. E così giù a comprare gli estratti oleosi più gettonati, a base di oli di mandorle, bergamotto, carote e chi più ne ha più ne metta!. Dal 1995-96 in poi, quando i giornali e la televisione cominciarono ad essere sempre più martellanti sugli appena scoperti buchi di ozono e sull'incremento dei rischi da radiazione solare, e quando noi stessi "addetti ai lavori" cominciammo a denunciare il preoccupante incremento di casi di tumori della pelle, la gente iniziò timidamente e a piccoli passi ad acquisire la coscienza del danno da foto-invecchiamento e ad acquistare di conseguenza le prime creme per la protezione solare. Ma molto timidamente, ripeto: protezione 3 e protezione 6 erano il limite oltre il quale generalmente non si aveva intenzione di andare. Quella che aveva osato acquistare una crema con fattore di protezione 9 o 10 si sentiva subito colpevolizzata dall'amica di turno: "protezione 10, e quando ti abbronzerai? Hai perso un'estate di tempo!" Soltanto dopo il 2000, cioè praticamente da ieri mattina, sono diventate significative le vendite di creme solari con fattore di protezione fra 20 e 50, che sono spesso le più indicate soprattutto all'inizio di stagione e sulle pelli più giovani. Tutto ciò ha contribuito a creare le condizioni per cui è legittimo aspettarsi un trend di incidenza dei tumori della cute ancora in crescita almeno per i prossimi 10 anni, dopo di che finalmente potremo raccogliere i frutti della maturata coscienza foto-protettiva.Ma perché allora, nonostante tutto ciò, si muore meno di melanoma? La risposta sta non tanto nelle più affinate armi terapeutiche (che anzi a mio avviso sono cambiate poco negli ultimi decenni) quanto piuttosto nella assai migliorata capacità diagnostica dei medici, grazie anche a strumentazioni sempre più sensibili e sofisticate, e nel più precoce ed anticipato tempo della prima diagnosi rispetto al passato. La precocità diagnostica è sicuramente un fattore cardinale nel successo contro tutti i tumori, compreso ovviamente il melanoma cutaneo. Pertanto è la tempestività diagnostica, legata ad appropriate misure di prevenzione, l'arma vincente che ci permetta di avere prevalenti diagnosi di melanomi in situ e di melanomi sottili, a discapito di melanomi di spessore superiore a 0,75 mm, soglia al di la della quale sicuramente le strategie terapeutiche e l'aspettativa di vita cambiano radicalmente.

Appunti di storia naturale dei tumori

Molto spesso mi sento rivolgere dai miei pazienti domande quali: "esattamente che cos'è un tumore?" ed ancora: "quanto tempo fa potrebbe essere insorto questo tumore prima che lo scoprissimo?". Così è nata l'idea di mettere giù queste righe per spiegare quella che possiamo definire la storia naturale dei tumori.
Innanzitutto ci sono molte definizioni di tumore; sostanzialmente la maggior parte delle definizioni sottolinea il fatto che il cancro è la proliferazione di un ammasso cellulare neoformato che non sottostà più alle regole dei tessuti che lo ospitano mentre in maniera progressiva e disordinata li invade e li infiltra.
Altre definizioni pongono l'accento sul fatto che le cellule tumorali hanno perduto in parte o totalmente ed in maniera irreversibile le capacità funzionali che svolgevano correttamente quando erano cellule sane, mentre ne hanno acquistate di nuove come ad esempio la capacità di riprodursi ed attecchire anche in tessuti lontani da quello nativo, oppure ancora la capacità di produrre proteine e sostanze totalmente nuove o diverse da quelle che avrebbero dovuto fabbricare.
Ma in tutti i casi il cancro è sempre riconducibile ad un'alterazione non riparabile o irreversibile del genoma cellulare. Questa è a mio avviso l'autentica definizione di cancro, una definizione capace di sintetizzare anche il meccanismo etiopatogenetico.
Se il danno genetico è lieve la cellula può essere in grado di ripararlo grazie ad una endonucleasi che escinde il frammento di DNA danneggiato e alla DNA-polimerasi che riscrive il nuovo frammento corretto copiandolo dal corrispondente indenne dell'altra elica del DNA; ma se la cellula mutata si riprodurrà prima di essere riuscita a riparare il danno, essa replicherà anche il suo DNA sbagliato, trasferendo a tutta la sua discendenza l'errore genetico. In questo modo da una singola cellula mutata sarà derivato prima un clone tumorale e successivamente un tessuto tumorale.
Le cause che possono indurre un danno al patrimonio genetico di una cellula, cioè che possono indurre un'alterazione segmentaria del DNA di una cellula, possono essere esterne o interne alla cellula stessa. Tra le cause intrinseche vanno annoverati tutti i deficit dei sistemi enzimatici cellulari deputati appunto alla riparazione del DNA. Tra le cause estrinseche, che sono anche le più frequenti, interessanti e pericolose, vanno invece annoverate le cause ambientali (agenti chimici e agenti fisici) e le cause virali (virus oncogeni).
Ma in conclusione, qualunque sia stata la causa mutazionale, se la cellula non ha potuto autoripararsi e se è sopravvissuta alla mutazione stessa, l'errore genetico verrà riprodotto nella discendenza.
Tra le cause extracellulari affascinante è il ruolo di certi virus capaci di inserirsi totalmente o in parte nel DNA della cellula. I virus sono per definizione incapaci di replicarsi autonomamente come i batteri e gli altri organismi, per cui si servono della cellula che parassitano per riprodursi. Ma i virus così detti oncogeni (molti retrovirus) hanno una marcia in più, cioè posseggono dei geni virali detti v-onc o geni trasformanti, cioè geni capaci di indurre mutazione. Anche nelle cellule sane per la verità sono stati scoperti geni simili agli oncogeni virali, che sono stati chiamati c-onc o geni proto-oncogeni. Come si difendono normalmente le cellule sane? Le cellule hanno altri geni che esplicano attività repressiva sulla comparsa di alterazioni neoplastiche: sono i geni anti-oncogeni o geni repressori del cancro. Da tutto ciò si evince che la partita della mutazione oncogenetica si combatte su un piano di contrapposizione e bilanciamento tra forze onco-inducenti e forze onco-repressive.
Abbiamo detto che una cellula oncologicamente mutata diventa un clone cellulare capace di replicarsi successivamente e progressivamente per costituire giorno dopo giorno un tessuto tumorale, cioè un cancro. Un tumore solido diventa clinicamente evidenziabile quando le cellule che lo costituiscono hanno raggiunto il numero di almeno un miliardo. I tumori con una popolazione cellulare inferiore al miliardo sono infatti generalmente asintomatici. Pertanto la comparsa della sintomatologia clinica ha luogo molto tempo dopo la vera nascita del tumore. E' dunque chiaro come la comparsa della sintomatologia clinica di un tumore non coincide con la nascita di questo bensì praticamente con la fase terminale della malattia neoplastica che è stata preceduta da un più o meno lungo periodo di tempo detto periodo di latenza. Durante tutto il periodo di latenza, che in molti tumori dell'uomo può durare anni, il tumore già esiste in quanto aggregazione di cellule neoplastiche in riproduzione ma non è stato ancora clinicamente individuato. Vorrei che ci soffermassimo a riflettere bene su questo concetto: quando clinicamente scopriamo il cancro, probabilmente questo era nato molto, molto tempo prima ed è rimasto naturalmente silente per tutto il periodo di latenza.
Se allora è vero come è vero che il cancro si può vincere solo grazie ad una diagnosi precoce, si comprende facilmente come ancora più incisiva ed efficace sarebbe la nostra terapia se riuscissimo ad intervenire non solo in fase di diagnosi clinica precoce ma addirittura in fase di periodo di latenza. Da qui la necessità di identificare specifici marcatori neoplastici che ci consentano di individuare il tumore in fase preclinica. In questo senso si muovono da tempo molte ricerche scientifiche che hanno permesso di mettere a punto efficaci metodiche di screening come il dosaggio del PSA per i tumori della prostata, del CA19-9 per alcuni tipi di tumori pancreatici, del DNA circolante per molti tumori polmonari, ecc. ecc.
Ma come facciamo a studiare la storia naturale dei tumori? Ci soccorre in questo la cancerogenesi sperimentale, cioè la riproduzione nel modello animale delle fasi di sviluppo di un cancro.
Il modello animale innanzitutto ci dimostra che la storia naturale del tumore muove attraverso 3 fasi cronologicamente successive che sono l'iniziazione, la promozione e la progressione.
Nel modello di cancerogenesi sperimentale sull'animale il cancerogeno chimico destinato a provocare l'iniziazione del tumore viene somministrato a piccole dosi subliminali che agiscono con effetti di sommazione nel tempo.
La promozione del tumore si ottiene quando ad una dose non ancora ottimale di cancerogeno adoperato per l'iniziazione si va ad aggiungere un'altra sostanza (di per sé incapace da sola di indurre tumore) detta co-cancerogeno. Per farmi capire meglio vi faccio un esempio esplicativo: un contadino con la pelle del viso bruciata dai raggi solari di una vita di duro lavoro nei campi ha subito un processo di iniziazione cancerosa da parte del sole sulla sua pelle. Infatti la sua pelle, arida, rugosa e screpolata, presenta tutta una serie di fenomeni pre-cancerosi che vanno dalla cheratosi attinica, all'acantosi senile, alla fotocheratite ossidativa, alla metaplasia squamosa. Un giorno il contadino si ferisce alla fronte con una spina di rosa; la ferita sembra talora voler guarire coprendosi anche di crosta sottile ma poi si ri-ulcera e torna a sanguinare. Dopo mesi e mesi di questo balletto viene visitato dal suo medico che fa diagnosi di epitelioma spinocellulare, cioè cancro della pelle. La ferita accidentale in questo caso è stata l'agente promotore di un cancro la cui iniziazione è da attribuire alla prolungata esposizione al sole.
Un altro esempio di iniziazione che mi viene di citare è quello offerto dallo Xeroderma pigmentosum, una peculiare malattia ereditaria in cui le cellule della cute hanno guasti quali-quantitativi agli enzimi riparatori del DNA. Orbene in questo caso l'azione dei raggi u.v. provoca la mutazione (che non è riparabile a causa del deficit enzimatico) e conseguentemente l'insorgenza di un gran numero di epiteliomi baso e spinocellulari nelle zone cutanee esposte alla luce solare.
Altri esempi di iniziazione sono offerti dal carcinoma epatocellulare e dal carcinoma del collo dell'utero. In questi due casi l'iniziazione neoplastica coincide con l'inserzione nel genoma della cellula rispettivamente del fegato e della cervice uterina di una codificazione genetica errata quale quella del DNA del virus dell'epatite C o rispettivamente di un papilloma-virus umano.
E la progressione? La progressione del tumore consiste nel superamento della fase iniziale in cui questo non era capace ancora di espandersi e di metastatizzare a distanza e coincide con l'acquisizione da parte delle cellule tumorali della capacità di stimolare l'angiogenesi (cioè la produzione di vasi arteriosi nuovi) mediante la sintesi di TAF (Tumor Angiogenetic Factor) e di diffondere ed attaccarsi a tessuti lontani mediante la sintesi di molecole ICAM-1 (Intracellular Adhesion Molecules-1) capaci di provocare citoadesione.
Come una città che per espandersi correttamente ha bisogno di pianificare l'incremento di reti fognarie, reti idriche, strade di collegamento logistico e quant'altro, così si comporta anche il tumore; per poter crescere senza ostacoli egli ha bisogno di assicurarsi nuovi vasi che portino sangue ossigenato e nutrimento alle grandi masse cellulari in accrescimento; perciò le sue stesse cellule producono TAF, cioè fattori di stimolo della neovascolarizzazione, sempre presente in un tumore in crescita. In questa direzione si muovono alcune moderne ricerche di cura del cancro: riuscire a bloccare la sintesi di TAF per affamare il tumore ed impedirne la crescita per mancanza di nutrimento. Analogamente ma con effetto meccanico funzionano tutte quelle terapie che prevedono l'embolizzazione occlusiva dell'arteria afferente selettiva di un tumore.
Uno dei tumori che meglio si prestano allo studio della progressione tumorale è il melanoma, del quale io mi occupo specificatamente; anzi il melanoma cutaneo è l'esempio più classico di progressione neoplastica in oncologia umana. Durante la prima fase il melanoma è in situ, cioè ha uno sviluppo circoscritto e orizzontale, con cellule che non hanno ancora capacità invasiva di penetrazione; nella fase successiva il melanoma si verticalizza mediante la selezione di cloni cellulari altamente aggressivi, cioè capaci di replicare la malattia a distanza. Questa capacità invasiva del melanoma si realizza allorché le sue cellule sono in grado di fabbricare il suo TAF (cioè il Tumor Angiogenetic Factor che provvede alla genesi del sistema vascolare della neoformazione stimolando la proliferazione degli endoteliociti dei vasi limitrofi del connettivo che costituiranno il sistema vascolare della neoplasia stessa) e le ICAM-1 (Intracellular Adhesion Molecules-1, sostanze che conferiscono alle cellule tumorali la capacità di aderire a citotipi diversi e di accrescersi in sedi tissutali lontane). Tale capacità di sintetizzare il TAF e le ICAM-1, vale a dire i fattori responsabili della penetrazione invasiva e dell'attecchimento metastatico a distanza, il melanoma l'acquisisce quando supera lo spessore di 0,75 mm. Ciò spiega l'importanza prognostica che noi diamo allo spessore del melanoma calcolato secondo l'indice di Breslow, al pari se non di più dell'importanza che diamo ai livelli istologici di invasione, calcolati secondo Clark.
Per approfondire questi ed altri argomenti correlati alla malattia da melanoma puoi visitare il mio sito www.salvatoreromano.it ove è possibile visionare anche una ricca iconografia dedicata all'argomento.

Oncologia cutanea: a proposito di tumori della pelle.....

Perché un blog sui tumori della cute?

Mi rendo conto che, aprendo un blog sui tumori della pelle, rischio di trasferire la mia "pedanteria didattica" anche qui; ma l'allarme è elevato e l'interesse per l'argomento (in sintesi, l'incremento preoccupante della morbilità da cancro della cute) pure. A febbraio 2001, quando a Roma partecipammo al primo Congresso mondiale di Dermoscopia, proponemmo provocatoriamente di parlare di "epidemia di melanoma". L'incremento delle nuove diagnosi è oggi veramente preoccupante e non può essere spiegato soltanto in termini relativi legati al fatto che la gente si cura di più e si fa visiare sollecitamente. L'incremento è concreto anche in termini assoluti ed oggi si diagnosticano in Italia circa 7000 nuovi casi di melanoma all'anno. Nel 1977 le diagnosi di melanoma erano ben al di sotto della soglia di 2000 casi l'anno ed il melanoma era definito "tumore raro". Oggi, pur rimanendo distante dai numeri d'incidenza propri delle popolazioni anglosassoni e di fototipo più chiaro del nostro, il melanoma sta diventando un "problema sociale" anche per noi Italiani, ancorchè protetti da un fototipo più scuro. Analogo incremento si osserva d'altra parte anche per tutti gli altri tipi di tumori cutanei, a cominciare dai carcinomi baso e spinocellulari che non sono più appannaggio della 6a, 7a e 8a decade di vita come dichiaravamo trent'anni fa. Sempre più spesso devo operare persone giovani: ho asportato un epitelioma spinocellare dalla fronte di una ragazza di 26 anni! Questo primo articolo è ovviamente il manifesto del mio blog che è mia intenzione dividere in 3 filoni, uno indirizzato alla discussione sull'epidemiologia e la morbilità dei tumori della pelle in generale e del melanoma in particolare; un altro filone di discussione rivolto alle moderne tecnologia per la diagnosi precoce, che è poi sempre l'arma più efficace in Oncologia; infine il terzo filone di discussione rivolto alle terapie mediche e chirurgiche, con un particolare riguardo per le novità scientifiche in questo settore.